4 . Toxicidad clínica

Los efectos clínicos de toxicidad por cadmio dependerá de la ruta , la cantidad y velocidad de exposición. El principal órgano de impacto tóxico en el ser humano es el riñón , donde el segmento S1 del túbulo proximal es un importante objetivo del deposito del Cd , con defectos clínicamente observables en proteínas, aminoácidos, glucosa, bicarbonato, y la reabsorción de fosfato (síndrome de Fanconi ) como resultado del daño oxidativo inducido por el Cd para el transporte de las proteínas y las mitocondrias que pueden inducir la apoptosis de las células tubulares. Terapias antioxidantes eficaces se están buscando y hay evidencia in vitro de que el selenio y el zinc pueden antagonizar al menos parcialmente, los efectos tóxicos del cadmio. Alrededor del 30 % del cadmio del cuerpo se deposita en la región túbulo renal , como se explicó anteriormente con el daño tubular de forma proporcional a la cantidad de cadmio que no esta unido a metalotioneína . Los diabéticos son más susceptibles al daño tubular renal de la exposición Cd que los controles.

El cadmio también puede afectar el metabolismo de la vitamina D en el riñón , con un impacto perjudicial sobre el hueso . Este efecto, junto con el deterioro directa del Cd sobre la absorción intestinal de calcio y trastorno del metabolismo del colágeno, puede producir osteomalacia y / o osteoporosis . El ejemplo más extremo de este proceso es la enfermedad Itai - Itai en Japón , que combina dolor severo de la osteomalacia con la osteoporosis , disfunción tubular renal , la anemia , y la mala absorción de calcio

Mecanismos de toxicidad Cd en el hueso incluyen la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos 23 que induce fosfaturia y disminuye la absorción de fosfato , que conduce a la osteomalacia. El Cd es tóxico para los osteoblastos MC3T3 por mecanismos desconocidos y estimula los osteoclastos , lo que induce la osteoporosis . El Cd disminuye los niveles de osteocalcina en suero en ratas . Estos factores se combinan para inducir al parecer calciuria , aumentan la resorción ósea y disminuyen la densidad mineral ósea en los niños expuestos al cadmio.

El cadmio afecta el sistema cardiovascular de varias maneras . La literatura es un tanto contradictoria , pero gran parte de ella apoya un papel para el Cd en la inducción de la hipertensión y la diabetes , con un impacto tóxico directo evidente en la transcripción de genes en el endotelio vascular . La evidencia epidemiológica vincula Cd con la muerte súbita cardiaca, la enfermedad arterial periférica , el aumento de grosor de la íntima media vascular, y el infarto de miocardio. Los mecanismos propuestos incluyen la interrupción de los canales de calcio y la vasoconstricción directa, así como la inhibición del oxido nitroso ( NO ) y posiblemente otros vasodilatadores. El Cd también induce directamente el estrés oxidativo, aumenta la peroxidación lipídica y agota glutatión. El cadmio se acumula en la pared de la aorta El cadmio es depositado en la pared vascular por monocitos cargados con Cd que se diferencian en células espumosas . El cadmio también se deposita en las células musculares lisas vasculares y produce la apoptosis de las células endoteliales. Daño estructural miocárdica directa también se ha documentado.

La hematopoyesis se ve afectada negativamente , lo más notablemente en la enfermedad Itai - Itai donde se observó anemia grave , en asociación con marcada supresión de la producción de eritropoyetina. La hemólisis puede también ser un factor en la producción de la anemia asociada al Cd , que puede producir índices con deficiencia de hierro pesar del aumento de las reservas corporales Fe resultantes de hemólisis y el aumento de la absorción de Fe duodenal.

Del mismo modo , el sistema inmune sufre deterioro inducido por el Cd en varios niveles . La exposición prenatal Cd puede perjudicar la producción posnatal de células T y la respuesta a la inmunización , así como el desarrollo de timocitos. La exposición postnatal al Cd induce la detención del ciclo celular y la apoptosis en esplenocitos . El Cd induce aumento de las tasas de autoinmunidad , aumento de la producción de anticuerpos no específicos , y la disminución de la producción de anticuerpos específicos de antígenos La proliferación de linfocitos y la actividad de las células asesinas naturales también son suprimidas por Cd . La Metalotioneina protege contra la toxicidad del Cd inmunológico.

El cadmio tiene una considerable capacidad de alteración endocrina , al parecer altera todas las hormonas de la pituitaria En la encuesta NHANES 2007-8 , los niveles de Cd en sangre elevados estaban asociados con la supresión de la producción de TSH, mientras que el aumento Cd orina se asocia con niveles séricos elevados de T3 y T4 .

El cadmio se considera una metaloestrogeno , pero la evidencia mayor se apoya más en estudios in vitro y en estudios en animales in vivo que en los basados ​​en estudios de la población en humanos . Se basa en parte en la unión del Cd a los receptores de estrógeno en el cáncer de mama . Parece que los efectos similares a los estrógenos de Cd son el resultado de un mecanismo diferente de la de los estrógenos esteroideos.

La infertilidad masculina en ratas de la exposición a Cd se debe al daño de la barrera hemato- testicular , disminución de la adherencia de las células germinales que conduce a la pérdida de células germinales , menor recuento de espermatozoides y subfertilidad o infertilidad . Los estudios en ratas sugieren además de que el Cd pueden inducir la producción de la prostaglandina F2 alfa que causa vasoconstricción cavernosa y suprime la síntesis y secrecion de testosterona en el hombre , así como la destrucción de cuerpo lúteo y el feto en la hembra . Estos se producen quizás a través de la inhibición de la proteína reguladora esteroidogénica aguda ( StAR ), que es responsable de la etapa limitante de velocidad en la esteroidogénesis . Estudios epidemiológicos en humanos no han , sin embargo, confirmado que el Cd como una causa de la infertilidad masculina o disfunción eréctil.

La exposición al cadmio es un conocido factor de riesgo de desarrollar resistencia a la insulina. En la experiencia de Corea NHANES , hay una fuerte correlación entre Cd sangre y el desarrollo de síndrome metabólico, los mecanismos de los que permanecen sin aclarar, pero pueden implicar la distorsión mecánica del receptor de insulina . El efecto Cd sobre la resistencia a la insulina puede ser minimizado por la suplementación de Fe, Ca , Mg , y Zn ( que también disminuye los riesgos asociados al Cd con cánceres , fracturas, trastornos vasculares , y la mortalidad total ).

El cadmio se ha observado para causar estrés oxidativo y alteraciones de membrana histológicamente visibles en el sistema nervioso central , con reducción de la actividad de la acetilcolinesterasa , aumento de los marcadores de estrés oxidativo, el agotamiento de glutatión, superóxido dismutasa 2, y otros antioxidantes, y el agotamiento de la catalasa, glutatión peroxidasa, y glutatión-S-transferasa . Aparentemente, estos cambios han conducido a la apoptosis de las células corticales en el sistema nervioso central , posiblemente debido a la fosforilación de calcio / calmodulina dependiente de la proteína quinasa II . El Cd también puede inhibir la afluencia a través de los canales de calcio .

Clínicamente, los seres humanos con Cd alto en la sangre o en la orina demuestran mostrar disminución en el nivel de atención y la memoria. Además , los seres humanos con altos niveles de Cd urinario tienen disminuido significativamente la audición de baja frecuencia. Del mismo modo , las ratas con alta exposición Cd urinario disminuyeron la capacidad de aprendizaje . El cadmio intranasal destruye la función del nervio olfativo en la rata. Cadmio eleva la frecuencia de la actividad eléctrica cortical espontánea en la rata, se alarga la latencia de los potenciales evocados sensoriales y deteriora la capacidad de la siguiente frecuencia, incluso en las ratas sin detectable deposición Cd cerebro .

La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos considera el Cd carcinógeno de Clase B1. Hay pruebas contradictorias que relacionan la exposición a Cd cáncer de mama y otros negando la relación . El cáncer de próstata también se correlaciona con el consumo de Cd, como el cáncer de páncreas. En el cohorte NHANES III , El Cd se asoció con el cáncer de páncreas y cáncer de pulmón y del linfoma no Hodgkin . Otros investigadores han encontrado una asociación creíble entre Cd y el cáncer de pulmón y una débil evidencia de una relación entre Cd y del linfoma no Hodgkin.